Anti-Cancer Drugs Acalabrutinib: Trattamentu Per CLL / SLL / MCL - AASraw
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Droghe Anti-Cancer Acalabrutinib

 

  1. Acalabrutinib Backgroud
  2. Acalabrutinib Recensioni
  3. Trattamentu Acalabrutinib (Usatu per)
  4. Acalabrutinib Meccanismu D'azione
  5. Chì sò l'effetti secundarii pussibuli di Acalabrutinib?
  6. Acalabrutinib VS Ibrutinib
  7. Ricerca: Acalabrutinib nantu à u Trattamentu di a leucemia linfocitica cronica (CLL)

 

Acalabrutinib Backgroud

Finu à oghje, l'acalabrutinib hè statu adupratu in prucessi chì studianu u trattamentu di B-All, Mielofibrosi, Cancer Ovarianu, Mieloma Multiplu è Limfoma Hodgkin, trà altri.

À u 31 d'ottobre di u 2017 a FDA hà appruvatu a Calquenza amministrata oralmente di Astra Zeneca (acalabrutinib). Questu inhibitore di Bruton Tyrosine Kinase (BTK) indicatu per u trattamentu di a leucemia linfocitica cronica, di u linfoma linfociticu chjucu, è in i pazienti adulti cun Limfoma di Cellule di Mantellu (MCL) chì anu dighjà ricevutu almenu una terapia precedente.

Hè cunnisciutu ancu ACP-196, acalabrutinib hè ancu cunsideratu un inibitore BTK di seconda generazione perchè hè statu raziunalmente cuncepitu per esse più potente è selettivu di ibrutinib, teoricamente previstu di dimustrà menu effetti avversi à causa di effetti di spettatori minimizzati nantu à obiettivi diversi da BTK.

Tuttavia, acalabrutinib hè statu appruvatu in u parcorsu di approvazione accelerata di a FDA, chì si basa nantu à u tasso di risposta generale è facilita l'approvazione precedente di medicinali chì trattanu condizioni gravi o / è chì riempenu un bisognu medicuu micca soddisfattu basatu annantu à un endpoint surrogatu. L'approvazione continuata per l'indicazione attualmente accettata di acalabrutinib pò successivamente esse subordinata à a verifica in corso è a descrizione di u benefiziu clinicu in provi confimatori.

Inoltre, a FDA hà cuncessu stu medicamentu Revisione di Priorità è Denominazioni di Terapia Avanzata. Hà ricivutu ancu a designazione di Medicina Orfana, chì furnisce incentivi per aiutà è incuraghjite u sviluppu di droghe per e malatie rare. In questu momentu, più di 35 provi clinichi in 40 paesi cù più di 2500 pazienti sò in corso o sò stati cumpletati in quantu à ulteriori ricerche in una migliore comprensione è espansione di l'usi terapeutici di acalabrutinib 5.

 

Acalabrutinib Avis

Acalabrutinib (CAS:1420477-60-6), chì hè cummercializatu sottu u nome di marca di Calquence® in i Stati Uniti è in Canada, hè un inhibitore di molécula petite di seconda generazione di a tirosina chinasi (BTK) di Bruton. À l'amministrazione orale, l'acalabrutinib si lega è inibisce irreversibilmente l'attività di BTK chì impedisce sia l'attivazione di e cellule B sia a segnalazione mediata da e cellule B. Questa azzione porta à una inibizione di a crescita di cellule B maligne chì sovraesprimenu BTK. BTK hè necessariu per a segnalazione di cellule B, svolge un rolu primu in a maturazione di e cellule B, è hè sovraespressu in una serie di malignità di cellule B, cumprese CLL / SLL. L'espressione di BTK in e cellule tumorali hè assuciata cù una proliferazione aumentata è sopravvivenza. Cum'è un inhibitore BTK di seconda generazione, l'acalabrutinib hè statu creatu per maximizà l'effettu nantu à BTK è minimizà l'attività fora di mira nantu à TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (receptor epidermal factor factor), è ITK (interleukin-2-inducible T- cell kinase). L'inibitore BTK di prima generazione, ibrutinib (Imbruvica), manca di sta specificità chì si traduce in una incidenza più alta di effetti avversi. In più di CLL / SLL, acalabrutinib hè appruvatu per u Limfoma di Cellule Mantle (MCL). E Linee Guida di u National Cancer Center Network (NCCN) elencanu acalabrutinib cù o senza obinituzumab cum'è terapia di prima linea per CLL / SLL è ancu adatta per l'usu in CLL recidivante o refrattaria (R / R).

 

Acalabrutinib Trattamentu (Utilizatu per)

Acalabrutinib hè adupratu per trattà e persone cun linfoma di cellule di mantu (MCL; un cancru in rapida crescita chì principia in e cellule di u sistema immunitariu) chì sò dighjà stati trattati cù almenu un altru medicamentu di chimioterapia.

Acalabrutinib hè adupratu solu o cun obinutuzumab (Gazyva) per trattà leucemia linfocitica cronica (CLL; un tipu di cancheru chì principia in i globuli bianchi) è u linfoma linfocitu chjucu (SLL: un tipu di cancru chì principia in i globuli bianchi di u sangue).

Acalabrutinib hè in una classa di medicazione chjamati inibitori di kinasi. Funziona bluccendu l'azzione di a proteina anormale chì signaleghja a multiplicazione di e cellule cancerose. Questu aiuta à impedisce a diffusione di e cellule cancerose.

 

Acalabrutinib Mechanismu Of Action

U Limfoma di Cellule di Mantellu (MCL) hè un tippu raru ma aggressivu di linfoma non-Hodgkin (NHL) di cellule B cun pronosticu poveru. In seguitu, a recaduta hè cumuna in i pazienti MCL è infine rappresenta a progressione di a malattia.

U linfoma si verifica quandu i linfociti di u sistema immunitariu crescenu è si multiplichenu senza cuntrollu. Tali linfociti cancerosi ponu viaghjà in parechje parti di u corpu, cumpresi i nodi linfatichi, a milza, u midollo osseu, u sangue è altri organi induve si ponu multiplicà è formà una massa chjamata tumore. Unu di i principali tipi di linfociti chì ponu sviluppà in linfomi cancerosi sò i limfociti B (cellule B) di u corpu.

Bruton Tyrosine Kinase (BTK) hè una molecula di segnalazione di u recettore di l'antigene di e cellule B è di i percorsi di u recettore di citochine. Tale segnalazione BTK provoca l'attivazione di e vie necessarie per a proliferazione di e cellule B, u trafficu, a chemiotassi è l'adesione.

Acalabrutinib hè un picculu inibitore di molecule di BTK. Sia l'acalabrutinib sia u so metabolitu attivu, ACP-5862, agiscenu per formà un ligame covalente cù un residu di cisteina (Cys481) in u situ attivu BTK, chì porta à l'inibizione di l'attività enzimatica BTK. In cunsequenza, acalabrutinib inibisce l'attivazione mediata da BTK di a valle segnalendu e proteine ​​CD86 è CD69, chì inibisce infine a proliferazione maligna di e cellule B è a sopravvivenza.

Mentre ibrutinib hè tipicamente ricunnisciutu cum'è l'inibitore BTK di prima classe, l'acalabrutinib hè cunsideratu cum'è inibitore BTK di seconda generazione principalmente perchè dimostra una più alta selettività è inibizione di l'attività mirata di BTK avendu un IC50 assai più grande o altrimenti praticamente micca inibizione nantu à u attività kinase di ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC è YES1.

In effetti, l'acalabrutinib hè statu razionalmente cuncepitu per esse più potente è selettivu di ibrutinib, tutta a volta dimustrendu menu effetti avversi - in teoria - per via di l'effetti di u focu minimizzati di a droga.

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Chì sò l'effetti secundarii pussibuli di Acalabrutinib?

Acalabrutinib pò causà effetti secundari gravi, cumprese:

Infezioni gravi ponu accade durante u trattamentu cù Acalabrutinib è pò purtà à a morte. U vostru duttore sanitariu pò prescrive certi medicinali se avete un risicu aumentatu di cuntaminà infezioni. Dìite immediatamente à u vostru duttore sanitariu se avete qualchì segnu o sintumu d'infezzione, cumprese febbre, brividi o sintomi simuli à l'influenza.

I prublemi di sanguinamentu (emorragia) ponu accade durante u trattamentu cù Acalabrutinib è ponu esse gravi è pò purtà à a morte. U vostru risicu di sanguinamentu pò aumentà sì si piglia ancu una medicina per diluisce u sangue. Dìite à u vostru duttore sanitariu se avete qualchì segnu o sintumu di sanguinamentu, cumpresu sangue in i vostri sgabelli o sgabelli neri (s'assumiglia à catrame), urina rosa o bruna, sanguinamentu inaspettatu o sanguinamentu severu o chì ùn pudete micca cuntrullà, vomite sangue o vomite chì s'assumiglia à fondu di caffè, tossisce sangue o coaguli di sangue, vertigini, debolezza, cunfusione, cambiamenti in u vostru discorsu, cefalea chì dura un bellu pezzu, o contusioni o marchi rossi o viola di a pelle

Diminuzione di u numeru di cellule sanguine. A diminuzione di u sangue (globuli bianchi, piastrine è globuli rossi) hè cumuna cù Acalabrutinib, ma pò ancu esse severa. U vostru duttore sanitariu duveria fà analisi di sangue per verificà u vostru conteggio di sangue regolarmente durante u trattamentu cù Acalabrutinib.

Sicondu cancru primariu. Nuvelli tumori sò accaduti in e persone durante u trattamentu cù Acalabrutinib, cumprese i tumori di a pelle o di altri organi. U vostru duttore sanitariu vi verificerà per i tumori di a pelle durante u trattamentu cù Acalabrutinib. Aduprate a prutezzione di u sole quandu site fora à u sole.

I prublemi di ritmu cardiacu (fibrillazione atriale è flutter atriali) sò accaduti in e persone trattate cù Acalabrutinib. Dìite à u vostru duttore sanitariu se avete unu di i segni o sintomi seguenti: battiti cardiaci veloci o irregulari, vertigini, sensazione di svenimentu, disconfort toracicu, o mancanza di respiru

L'effetti secundarii più cumuni di Acalabrutinib includenu mal di testa, diarrea, dolori musculari è articulari, infezioni di e vie respiratorie superiori, è contusioni.

Ùn sò micca tutti l'effetti secundarii pussibuli di Acalabrutinib. Chjamate u vostru duttore per cunsiglii medichi nantu à effetti effetti. Pudete segnalà effetti collaterali à FDA à 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinib VS Ibrutinib

BTK ghjoca un rollu chjave in u percorsu di segnalazione di u receptore di e cellule B; acalabrutinib si lega irreversibilmente à BTK è inibisce a so attività. A droga hè stata cuncipita cum'è un inibitore BTK potenzialmente più selettivu, in un tentativu di mitigà alcune di e tossicità chì limitanu u trattamentu spessu vistu cù ibrutinib. Sicondu u duttore Brown, "Acalabrutinib hè l'inibitore BTK di scelta per e persone cun comorbidità, in particulare prublemi cardiaci".

I dati di efficacia parenu simili trà acalabrutinib è ibrutinib, ancu se u seguitu hè più longu cù ibrutinib, hà continuatu u duttore Brown. Dunque, a differenza chjave trà e droghe risiede in i so profili di effetti secondari. Ibrutinib tende à esse più pocu tolleratu in i pazienti anziani è hè assuciatu cù alti tassi di fibrillazione atriale è ipertensione. "L'Acalabrutinib hè assai megliu tolleratu [ch'è ibrutinib], allora l'aghju adupratu preferenzialmente, in particulare in i mo pazienti anziani", hà dettu.

L'approvazione di u medicamentu in CLL, accordata in Novembre 2019, hè stata basata nantu à i dati di sicurezza è efficacia da analisi interim di u prucessu ELEVATE-TN di pazienti cun CLL non trattata in precedenza è u prucessu ASCEND di pazienti cù CLL recidivante o refrattaria In i dui prucessi, acalabrutinib hà dimustratu una sopravvivenza senza prugressione superiore paragunata à a terapia standard, è un prufilu di tollerabilità favurevule. In u prucessu ELEVATE-TN, specificamente, l'acalabrutinib cumbinatu cù obinutuzumab è cum'è monoterapia hà riduttu u risicu di progressione di a malattia o di morte di 90% è 80%, rispettivamente.

"A tollerabilità ferma un prublema in u paisaghju di trattamentu attuale di CLL, chì pò richiede una terapia in corso per parechji anni", hà dichjaratu Jeff Sharman, MD, Direttore di Ricerca in Willamette Valley cancru Istitutu, Direttore Medicu di Ricerca in Ematologia per a Rete Oncologica di i Stati Uniti, è autore principale di u prucessu ELEVATE-TN, in un comunicatu stampa. "In i prucessi ELEVATE-TN è ASCEND paragunendu [acalabrutinib] à regimi di trattamentu cumunemente usati, [acalabrutinib] hà dimustratu una migliuranza clinicamente significativa in a sopravvivenza senza prugressione in i pazienti in paràmetri multipli, mantenendu a so tollerabilità favorevule è u so profilu di sicurezza".

 

Ricerca: Acalabrutinib Nantu à u Trattamentu Leucemia linfocitica cronica (CLL)  

(1) Leucemia linfocitica cronica (CLL)

Leucemia linfocitica cronica (CLL), a leucemia adulta più cumuna, hè una neoplasia clonale cumposta da piccule cellule B mature monomorfe chì coesprimenu CD5 è CD23. U paisaghju di trattamentu di CLL hè cambiatu dramaticamente in l'ultimi anni. I farmaci destinati à e proteine ​​in a via di u receptore di l'antigeni di e cellule B (BCR), cume ibrutinib, anu dimustratu miglioramentu in a sopravvivenza libera è generale, ancu in i pazienti cù malatie ad alto risicu. Ancu se queste droghe anu rivoluzionatu u paradigma di trattamentu in i pazienti cun CLL, l'esposizione à u trattamentu è l'intensità cù ibrutinib ponu esse limitate per via di u prufilu di l'effetti collaterali è di e tossicità relative à u trattamentu. Acalabrutinib, una seconda generazione è inibitore di tirosina chinasi (BTK) di Bruton più selettivu, hè statu sviluppatu per maximizà l'efficacità mentre minimizendu l'eventi avversi associati à ibrutinib ipotizzati per esse secondarii à l'effetti off-target di ibrutinib. Sta rivista riassumerà u sviluppu, l'evaluazione preclinica è i prucessi clinichi chjave chì anu dimustratu u prufilu di efficacità è tossicità di acalabrutinib in CLL.

 

(2) Studii Preclinichi di Acalabrutinib in CLL

Parechji studii preclinichi anu dimustratu l'efficacità di l'acalabrutinib nantu à l'inibizione BTK. Quandu hè statu testatu nantu à u sangue interu umanu, l'acalabrutinib avia inibizione equipotente di BTK paragunatu à ibrutinib. Ibrutinib hè statu pruvucatu à aumentà l'apoptosi di e cellule CLL paragunatu à l'acalabrutinib, chì puderia esse spiegatu da l'effetti fora di mira di ibrutinib. Acalabrutinib hà avutu menu effetti nantu à e cellule T sane probabilmente per via di a so selettività paragunatu à ibrutinib.

L'effetti antitumorali di acalabrutinib sò stati valutati in dui mudelli CLL murini: un mudellu di trasferimentu adottivu TCL1 è un mudellu CLL umanu xenografatu. Acalabrutinib hè statu dimustratu per inibisce a segnalazione BCR è u trattamentu cù acalabrutinib era assuciatu cù un aumentu significativu di sopravvivenza paragunatu à i topi non trattati (mediana 81 ghjorni vs 59 ghjorni, p = 0.02). Acalabrutinib hà ancu causatu una riduzione significativa di e cellule proliferanti è una carica tumorale totale in a milza.

L'interazione di Acalabrutinib cù anticorpi monoclonali anti-CD20 hè stata ancu valutata. Ibrutinib pò interferisce cù parechji di i miccanismi di azzione di l'anticorpi anti-CD20 inibendu specificamente a citotossicità cellulare dipendente da l'anticorpu è a fagocitosi chì pò diminuì u so effettu anti-tumorale. è hà trovu chì ùn interferia micca cù sti prucessi, probabilmente à causa di l'effetti minimi fora di mira di acalabrutinib. Ancu se a cumminazione di acalabrutinib cun un anticorpu monoclonale anti-CD20 ùn hè stata studiata in un mudellu in vivo, parechje fasi 2 è fasi 3 studii sò in corsu o sò stati compii chì mostranu l'efficacità di acalabrutinib in cumbinazione cù un anticorpu monoclonali anti-CD20.

Altre cumbinazioni di acalabrutinib sò state studiate in mudelli in vitro è in vivo. Acalabrutinib hè statu cumbinatu cù un inibitore PI3Kdelta (ACP-319) in un mudellu murinu CLL è hà dimustratu una riduzione più grande di a proliferazione tumorale, segnalazione NF-KB è espressione di BCL-xL è MCL-1 paragunatu à a monoterapia. Campioni di sangue ottenuti da i pazienti CLL micca iscritti à un prucessu clinicu sò stati trattati cù acalabrutinib è venetoclax. Questa cumbinazione hè stata dimostrata di avè aumentatu l'apoptosi paragunata à qualsiasi droga solu, suggerendu una relazione sinergica simile à quella vista cù ibrutinib è venetoclax. Un successivu esperimentu in vivo hà dimustratu una sopravvivenza prolungata in topi trattati sia cù acalabrutinib sia cù venetoclax paragunatu à qualsiasi droga solu.

 

(3) cuegghiè

In riassuntu, i studii descritti dimostranu chì l'acalabrutinib hà una efficacia significativa in u trattamentu di CLL, sia trattamentu naïve sia refrattariu recidivatu. Ùn hè chjaru se l'efficacità hè equivalente o superiore à ibrutinib è i studii sò in corso in un tentativu di paragunà ulteriormente questi agenti. Benchè classiche tossicità associate à BTK cume sanguinamenti o eventi di fibrillazione atriale sò eventi relativamente pocu frequenti, acalabrutinib hà un prufilu AE unicu, in particulare mal di testa, chì richiedenu un attentu monitoru è cumpetenza in a gestione. I dati di studii in corso chì valutanu cumbinazioni cù acalabrutinib aiutanu à definisce ulteriormente u so rolu in a gestione di CLL. Infine, cù l'approvazione di a FDA, l'esperienza di u mondu reale cù l'acalabrutinib aiutarà à definisce in più u prufilu di tossicità.

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didáctica

[1] US Food and Drug Administration. Project Orbis: A FDA approva l'acalabrutinib per CLL è SLL. Disponibile à https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Accessu à 29 d'aprile, 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Studiu di Fase 3 di acalabrutinib cumbinatu cù obinutuzumab o solu vs obinutuzumab più chlorambucil in pazienti cun leucemia linfocitica cronica naiva trattata. Sangue 2019; 134 (suppl 1): 31.

[3] Stampa di AstraZeneca. Calquenza appruvata in i Stati Uniti per i pazienti adulti cun leucemia linfocitica cronica. Disponibile à https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Accessu à u 29 d'aprile, 2020.

[4] Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in i malati cù CLL è cundizioni cunviventi. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101-1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Un studiu randomizatu di fase 2 paragunendu acalabrutinib cun o senza obinutuzumab in u trattamentu di i primi fasi di pazienti ad alto rischio con Leucemia Linfocitica Cronica (CLL) o Linfoma Linfociticu Chjucu (SLL). Sangue. 2019; 134 (Supplement_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T, Gulranjani M, Cheung J, et al. Valutazione farmacodinamica di acalabrutinib in pazienti recidivi / refrattari è naivi di trattamentu cù Leucemia Linfocitica Cronica (CLL) in a fase 1/2 Studiu ACE-CL-001. Sangue. 2017; 130 (Supplement1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in leucemia limfoide cronica trattata in precedenza. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213-223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. A funzione di tirosina chinasi (BTK) di Bruton hè impurtante per u sviluppu è l'espansione di a leucemia linfocitica cronica (CLL). Sangue. 2014; 123 (8): 1207-1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Leucemia lymphocytic crònica. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804-815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Efficacità sustinuta è seguitu clinicu detallatu di u primu trattamentu ibrutinib in i pazienti anziani cun leucemia linfocitica cronica: fase 3 allungata risultati da RESONATE-2. Hematologica. 2018; 103 (9): 1502-1510. doi: 10.3324 / haematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. L'inibitore ACP-196 di Bruton Tyrosine Kinase (BTK) dimostra attività clinica in dui mudelli di topi di leucemia linfocitica cronica. Sangue. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / blood.V126.23.2920.2920.

 

 

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