Candidi di droga di Alzheimer (medicina AD): J147, CMS121, CAD31
Chì ghjè l'Alzheimer è Geroprotectors (GNP)
L'Alzheimer hè a causa più cumuna di dimenza, hè un tipu di dimenza chì causa prublemi di memoria, di pensamentu è di cumpurtamentu. I sintomi di solitu si sviluppanu pianu pianu è peghju cù u tempu, diventendu abbastanza severi da interferisce cù e faccende di u ghjornu.k d'Alzheimer contu di 60 per centu à 80 per centu di i dimenzii. È a età vechja hè u più gran factor di risicu per parechje malatie, inclusa a malatia d'Alzheimer (AD) è u cancer.
Geroproteti, hè una prufunna questa scopu di l'influenzà a causa di l'envidiu è di e malatie da età, è per alloghju a vita di l'animali. A ricerca di New Salk hè identificatu una subclassica unica di sti cumuli, dubbed geroneuroprotectors (GNP), chì sò AD candidati di droga è lentani u prucessu di anzianu in ratati.
Cause di a malattia di Alzheimer
I ricercatori credenu chì ùn ci sia una sola causa di malattia di Alzheimer. Cumu si pò piglià a malatia d'Alzheimer? A malatia si sviluppa probabilmente da parechji fattori, cum'è a genetica, u modu di vita è l'ambiente. I scientisti anu identificatu fattori chì aumentanu u risicu di Alzheimer. Mentre alcuni fattori di risicu - età, storia di famiglia è eredità - ùn ponu micca esse cambiati, evidenze emergenti suggerenu chì ci ponu esse altri fattori chì pudemu influenzà.
-Age
U più grande fattore di risicu cunnisciutu per l'Alzheimer cresce l'età, ma l'Alzheimer ùn hè micca una parte nurmale di l'invichimentu. Mentre l'età aumenta u risicu, ùn hè micca una causa diretta di Alzheimer.
A maiò parte di e persone cun a malatia sò 65 anni è più. Dopu à 65 anni, u risicu di Alzheimer raddoppia ogni cinque anni. Dopu à 85 anni, u risicu ghjunghje à quasi un terzu.
Famiglia famigliali
Un altru factoru di risicu forte hè a storia di famiglia. Quelli chì anu un parent, fratellu o sœur cù Alzheimer sò più prubabili di sviluppà a malatia. U risicu di risorsu si più di un membru di a famiglia hà a malatia.
-Genetics (heredità)
I scientisti sapanu chì i geni anu involved in Alzheimer's. Dui catene categini di genes influenzanu se una persona hà sviluppatu una malatìa: genes di risichi è ghjente deterministi.
-Maria ferita
Ci hè un ligame trà a ferita di a testa è u risicu futuru di dimenza. Prutegge u vostru cervellu stinzendu a vostra cintura di sicurezza, purtendu u vostru cascu quandu participate à u sport, è "prova di caduta" a vostra casa.
-Nazione di u Tarritoriu
Unipochi di l'evidenza più forti raccate a salute di u curu à a salute di u core Sta rilazione fa sensu, perchè u mo brain hè nutatu da una di e riti più ricchi di u corpu di i vini sanguini, è u coru hè rispunsevule di sparraru u sangue da sti vapuri sangu in u curu.
Drogas d'Alzheimer (AD droit): J147, CMS121, CAD31
Oghje, Alzheimer hè in prima linea di ricerca biomedica. I ricercatori stanu travagliendu per scopre quanti più aspetti di a malattia di Alzheimer è di altre dimenzie pussibule. Alcuni di i progressi più notevuli anu fattu luce nantu à cume l'Alzheimer affetta u cervellu. A speranza hè chì sta megliu capiscitura porterà à novi trattamenti. Parechji approcci potenziali sò attualmente sottu investigazione in u mondu.
U droga di perdita di peso 2,4-Dinitrophenol (DNP) benefici in culturismo
Salk's Cellular Neurobiology Laboratory hà iniziatu cù dui sustanzi chimichi attruvati in i pianti chì anu pruvatu proprietari mediali: fisetin, un pruduttu naturali derivatu da fruttu è ligumi, è curcumin, da curceria spice turmeric. Da queste, u gruppu sintiticu trè A droga AD Candidate sò basati nantu à a so capacità per protettenu i neuroni di varietà toxicità assuciata à u crescente di u core. U labeddu dimustrò chì i trè candidati sintetici (cunnisciuti com CMS121, CAD31 e J147), cum'è di u fisetinu è di u curcumin, hà riduciutu i marcati molekulari di l'envidu, è a dimenzja, è allargò a vita mediana di i sappi.
Impurtante, u gruppu dimustrava chì i percutini molekulogichi impiegati da sti candidati di droga di l'AD sò u listessu di dui altri composti sintetici bè ricchiati chì sò cunnisciuti d'allargà a vita di assai animali. Per questa causa, è basendu nantu à i risultati di i so studii prubblemi, l'equipa dice fisetin, curcumin è i trè candidates di droga di l'ad all meetu a definizione di geroneuroprotectors.
L'altri studi in u labillu sò a determinazione per esse dichiani cumprati anu effetti supra l'organi fora di u cori. "Sì sti droghe sò pruprietà per altri sistemi di corpu, cumu per a mantenimentu di a funzioni di riduce è a salute generale di i musculare, puderanu esse usatu in manevi supplementari di trattà o prevene i malatie di l'envidu", dici Schubert.
- Candidati à a droga Alzheimer (droga AD): J147
Curcumin, l'ingredientu principale di u curcuni Indianu curriedu, hè un cumpunimentu multitarget chì reduce a inflamazioni, a produzzione ROS, a tossicità amiloide è l'excitotoxicità, è hè assai efficace in i mudelli di furmatu d'AD. In ogni casu, u curcuminu hà assai esurtazioni neurotrofiche di pocu, a biodisponibilité di poca è a penetranze di u mo pettu. Per migliurà l'attività neurotrofiche è l'esità metabolica di curcumin, usamu a SAR induciuta a quisturi iterativu per migliurà a proprietà farmaculogica è à u stessu tempu hà aumentatu a so putenza è l'aspettu di a so attività biologica. Inesessuali u sistema di diceto liatu di curcumin fù modificatu per un pirazole per fà CNB-001, cun stabilità migliuratu è attività neuropuguttiva nantu à curcumin. L'esplorazione sistemica di i gruppi nantu à trè aneddu di u fenil de CNB-001 sperti chì i gruppi di l'idrosanale ùn sò micca necessarisi per l'attività in i sette testi di scrutiny. L'aghjunta di dui gruppi methyl à u pirazolu annantu à u filu di fenile anu purtatu à CNB-023 cù una putenza più à CNB-001. In ogni casu, CNB-023 hè assai lipufílica (cLogP = 7.66), è e composti cun una lipofilia fine anu passivi múltiples. Per riduce a lipofilicità è identificà i minimi richieste strutturale per l'attività, unu di i dui gruppi cinnamili hè statu eliminato è ottene ottimisazione hà purtatu à una moluccette chimica altamente potente J147. J147 è 5-10 volte più potente in tutti i testi prughjetti com CNB-001, mentri curcumin hà pocu o nessuna attività in qualchì assaura. J147 hè micca solu assai forte, ma dinò fermanu prupizie fisichiquichi (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) hè stata studiata extensamente in mudelli di età anziani è AD, induve ha sviluppatu l'efficacità terapèutica.
Qualchissia preoccupatu chì faci J147 pò esse degradatu in amine aromatiche / idrazine chì sò potenzialmente cancerigeni. Per esplorà sta pussibilità, a stabilità metabolica di J147 hè stata studiata in microsomi, in plasma di mouse è in vivo. Hè statu dimustratu chì J147 (1146963-51-0) hè micca degratu à l'aminate aromaticu o hydrazines, chì u palcatu hè eccessivamente stabile, è chì hè mudificatu à dui o trè metaboliti oxidativamenti in microsomi umani, raru, rossi, scimmi è di i pesti. Per esaminà a salvezza di sti metaboliti, avemu sintitizzati tutti i trè metaboliti microsomali di u fioccu umanu è analizò per l'attività biologica in l'assunsi di neuroprotection. Nisunu di sti metaboliti sò tossichi, è assai di i metaboliti anu attivitati biologichi similari a chiddi di J147.
- Candidati à a droga Alzheimer (droga AD): CMS121
CMS121 hè a derivata di fisetin. Durante l'ultimi anni, avemu dimustratu chì u fisetin flavonoide hè una molecula attiva orale, neuroprotettora è di rinfurzamentu di a cognizione in parechji mudelli animali di disordini di u SNC. Fisetin hà attività antioxidante diretta è pò mantene i livelli intracellulari di GSH sottu stress. Inoltre, u fisetin hà attività neurotrofica è antiinflamatoria. Questa larga gamma di azzioni suggerisce chì u fisetin hà a capacità di riduce a perdita di funzione neurologica assuciata à disordini multipli. Tuttavia, a so EC50 relativamente alta in analisi basate su cellule (2-5 μM), bassa lipofilicità (cLogP 1.24), alta tPSA (107), è una biodisponibilità scarsa anu limitatu u fisetin per un ulteriore sviluppu cum'è candidatu à a droga.
A sfida era di migliurà a putenza di u fisetinu in parechje vie neuroprotettive mudificendu à u listessu tempu e so proprietà fisico-chimiche per esse più cunsistenti cù quelli di e droghe CNS di successu (pesu moleculare ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Dui approcci diffirenti sò stati utilizati per migliurà u fisetin. In u primu, i sfarenti gruppi idrossilichi sò stati mudificati in modu sistematicu per eliminà i metaboliti sulpati / glucuronidati pussibuli. In u secondu approcciu, u scaffold flavone hè statu cambiatu in una quinolina, mantenendu in listessu tempu elementi strutturali chjave di fisetin. Utilizendu u nostru approcciu di scoperta di droghe multitarget, avemu generatu una serie di derivati cù attività assai migliorate in l'ossitosi neuroprotettore è in analisi ischemia vitro. Trè attività addiziunali di fisetin sò state mantenute in i derivati, cumpresu u mantenimentu di GSH, inibizione di lipopolisaccaride battericu (LPS) attivazione microgliale indotta, è differenziazione cellulare PC12, una misura di attività neurotrofica. Derivatu di Flavone CMS-140 è derivativu di quinolone CMS-121 sò 600 è 400 volte più putenti, rispettivamente, di fisetin in l'analisi di ischemia (Figura
- Candidati à a droga Alzheimer (droga AD): 31 CAD
Tutti l'effetti fisiulogichi multiplici di CAD31 fôru favorevuli in u cuntestu di prevenzione di parechji avvenimenti tòchii in i maladiechi neurodegenerati anzeddi.
CAD31 hè un candidatu à a malattia di Alzheimer (AD) chì hè statu sceltu in base à a so capacità di stimulà a replica di cellule staminali embrionari derivate da cellule neurali precursori neurali è ancu in i topi APPswe / PS1ΔE9 AD. Per spustà CAD-31 versu a clinica, sò stati fatti esperimenti per determinà e so proprietà neuroprotettive è farmacologiche, è ancu per analizzà a so efficacia terapeutica in un rigore mudellu di mouse di AD.
CAD31 hà pussutu prupietà neuroprottuurante in sei assicuranzi celesti nferenzii chì mimicate toxicità osservati in u viechju. L'studiu farmuculogicu è primariu preghjudiziariu indican chì CAD31 hè penetranti in i circhibuli è prubabilmente salvati. Quandu s'alimentavanu à i vechji, simptomatici APPswe / PS1ΔE9 AD rissini accuminciannu à 10 mesi d'età per 3 mesi supplementu in un mudellu terapicuariu di a malatia, ci era una reduczione in u difettu di memoria è a inflammazioni di u funziunamentu, è ancu di un incrementu in l'espressione di i prutensi synaptic. Molekula-molécule datu metacrugicu di u cori è plasma hà dimustratu chì l'effettu maiò di CAD-31 hè centratu annantu à u metabolismu di l'acidu grassu è l'inflammazioni. Anàlisi pathway di l'espressione genetica dimustrava dimustrò chì CAD-31 anu influenza maiò nant'à a formazione di sinapsi è l'energia AD biologica.
cunchiusioni
U gruppu di ricerca hè oghji cuncentuà annantu à dui peke in i prucessi clinichi umani. U fisetin derivativu, CMS121, hè attualmente studienti di l'ecunumia à l'animali necessariu per l'aprovazione di a FDA per inizià prucedure. A derivata di curcumin, J147, hè sottu FDA di cunversione per a cuncessione per inizià i prucessi clinichi per AD prima di u prossimu annu. U prugettu di gruppu prumove d'incorpore marcature biochemichi per l'envidiu in i prucessi clinichi à assaenti per l'effetti possittori putenzi ipotistuttivi. L-investigatori dicenu chì u scuperta di questi candidati di droga di l'AD cunvalidate u mudellu di scuperta di droga è sò sviluppatu com'è un metodo plausible per identificà Cumposti GNP chì aiutanu à prumove un impurtante sanu. Quista puderà accelerà grandemente l'odeon per i drogu per trattà e malatie di l'envidiu per quali ùn sò attualmente micca cura.