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Erlotinib

 

  1. Cosa hè Erlotinib?
  2. Cumu Funziona Erlotinib?
  3. Chì Malatie Trattanu Principalmente Erlotinib?
  4. Cume Hè Erlotinib Attualmente Utilizatu In A Clinica?
  5. In quale Pazienti Erlotinib hè u più efficace?
  6. Cosa hè a Resistenza Erlotinib?
  7. Chì sò i Rischi Assuciati à Erlotinib?
  8. Chì Droghe o Supplementi Interagiscenu cù Erlotinib?
  9. Trattamentu Erlotinib Appruvatu da a FDA
  10. Suntu

 

Chì ghjè Erlotinib

Erlotinib (CAS:183321-74-6) appartene à una classa di droghe cunnisciute cum'è inibitori di tirosina kinasi. Funziona bluccendu a funzione di una proteina chjamata recettore di fattore di crescita epidermica (EGFR). L'EGFR si trova à a superficia di parechje cellule cancerose è di cellule normali. Serve cum'è "antenna", riceve signali da altre cellule è l'ambiente chì dicenu à a cellula di cresce è di dividersi. L'EGFR hà un rolu impurtante in a crescita è u sviluppu prenatale è durante a zitiddina è aiuta à mantene a sustituzione nurmale di e cellule vechje è dannighjate in l'adulti. Tuttavia, parechje cellule cancerose anu insolitamente grandi quantità di EGFR nantu à a so superficie, o u so EGFR hè statu alteratu da a mutazione di l'ADN chì porta u codice geneticu per a proteina. U risultatu hè chì i signali chì venenu da l'EGFR sò assai troppu forti, purtendu à una crescita è divisione cellulare eccessive, un segnu distintivu di u cancheru.

 

Cume Erlotinib U travagliu? 

U meccanismu di l'azione antitumorale clinica di erlotinib ùn hè micca cumpletamente caratterizatu. Erlotinib inibisce a fosforilazione intracellulare di tirosina chinasi associata à u receptoru di u fattore di crescita epidermicu (EGFR). A specificità di l'inibizione in quantu à altri recettori di tirosina chinasi ùn hè micca stata cumpletamente caratterizata. EGFR hè spressu nantu à a superficia cellulare di e cellule normali è di e cellule tumorali.

 

Chì Malatie Fa Erlotinib Principalmente Trattà? 

(1) Cancer lungu

Erlotinib in u cancheru di u pulmone micca à piccula cellula irresecabile quandu aghjuntu à a chimioterapia migliora a sopravvivenza generale di 19%, è migliurà a sopravvivenza senza prugressione (PFS) di 29%, paragunatu à a chimioterapia sola. erlotinib per u trattamentu di u cancheru di pulmone non à piccula cellula avanzatu lucale o metastaticu chì hà fiascatu almenu un regime di chimioterapia precedente.

In u cancheru di u pulmone, l'erlotinib hè statu dimustratu per esse efficace in i pazienti cù o senza mutazioni EGFR, ma pare esse più efficace in i pazienti cù mutazioni EGFR. A sopravvivenza generale, a sopravvivenza senza progressione è a sopravvivenza di un annu sò simili à a seconda linea standard terapia (docetaxel o pemetrexed). A percentuale di risposta generale hè circa 50% megliu cà a chimioterapia standard di seconda linea. I pazienti chì ùn sò micca fumatori, è anziani fumatori leggeri, cù adenocarcinoma o sottotipi cum'è BAC sò più propensi à avè mutazioni EGFR, ma mutazioni ponu accade in tutti i tippi di pazienti . Un test per a mutazione EGFR hè statu sviluppatu da Genzyme.

 

(2) Càncer pancreatic

In Nuvembre 2005, a FDA hà appruvatu erlotinib in cumbinazione cù gemcitabina per u trattamentu di u cancheru pancreaticu avanzatu lucale, irresecabile o metastaticu.

AASraw hè u fabricatore prufessiunale di Erlotinib.

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(3) Resistenza à u trattamentu

Erlotinib ligatu à ErbB1 à risoluzione 2.6A; U culore di a superficia indica l'idrofobicità.Cum'è altri ATP inibitori di piccule molecule competitive di tirosina chinasi, cume imatinib in CML, i pazienti sviluppanu rapidamente resistenza. In u casu di erlotinib questu tipicamente si verifica 8-12 mesi da u principiu di u trattamentu. Oltre 50% di a resistenza hè causata da una mutazione in a tasca di legame ATP di u duminiu kinase EGFR chì implica a sostituzione di un picculu residu di treonina polare cun un grande residu di metionina non polare (T790M). Circa u 20% di a resistenza à i farmaci hè causata da l'amplificazione di u ricettore di fattore di crescita di epatociti, chì cunduce l'attivazione dipendente di ERBB3 di PI3K.

 

Erlotinib

 

comu Is Erlotinib Cavà Usidu In The Clinicu?

Erlotinib hè statu prima appruvatu da a Food and Drug Administration di i Stati Uniti (FDA) per l'usu in i pazienti cun cancru di pulmone di cellule micca chjuche avanzate chì avianu recidutu dopu almenu un altru tipu di terapia. In u 2005, hè statu appruvatu per l'usu in cumbinazione cù una altra droga, gemcitabina, per u cancheru di pancreas avanzatu. In u 2010, u so usu hè statu allargatu per includere una terapia di mantenimentu per i pazienti cun cancru pulmonare avanzatu di cellule non chjuche chì a so malattia era stabile dopu à quattru cicli di trattamentu cù una droga basata in platinu, cum'è cisplatinu o carboplatinu. I pazienti chì piglianu erlotinib tolleranu di solitu a droga abbastanza bè. L'effetti secundarii più cumuni sò una eruzione cutanea è diarrea.

 

In Which Ppazienti Is Erlotinib Meste Effettivu?

Durante l'ultima decada, i clinici anu guadagnatu una sperienza considerableu cù l'inibitori di tirosina kinasi, cum'è erlotinib, chì bloccanu l'EGFR. Hè diventatu sempre più chjaru chì ste droghe funzionanu megliu in i pazienti chì cancru reticulata porta un tipu particulare di mutazione chì si traduce in una proteina EGFR anormale. Questi pazienti sò più propensi à esse di discendenza asiatica, donne, è mai fumatori cun una forma di cancheru di pulmone cunnisciutu cum'è adenocarcinoma bronchoalveolar. Cusì, in 2013, erlotinib hè statu appruvatu per esse u primu trattamentu per questu sottogruppu di pazienti, se u so cancru ùn puderia micca esse guaritu chirurgicamente.

 

Ce Is Erlotinib Resistenza?

Erlotinib hè assai efficace in u sottogruppu di i pazienti chì portanu mutazioni EGFR. Tuttavia, ancu questi pazienti cuminceranu à mostrà a progressione di u so cancheru dopu à circa 12 mesi di terapia erlotinib. Questu hè dovutu à u sviluppu di resistenza à a droga in e cellule di u cancheru residuale. In parechji casi, a resistenza risulta da u sviluppu di una seconda mutazione in a proteina EGFR chì impedisce à l'erlotinib di attaccà si à u duminiu di tirosina chinasi. I novi approcci per trattà questi pazienti includenu un inibitore di tirosina kinasi afatinib sviluppatu di recente, solu o in cumbinazione cù cetuximab (Erbitux), chì inibisce l'EGFR da un meccanismu diversu.

 

Chì sò i Rischi Assuciati à Erlotinib?

In studii, l'effetti secundarii più cumuni cun Erlotinib quandu s'utilizanu cum'è monoterapia per u cancheru di u pulmone eranu rash (chì affettanu 75% di i pazienti), diarrea (54%), perdita di appetitu è ​​stanchezza (52% ciascuna). In u studiu di Tarceva adupratu in cumbinazione cù gemcitabina per u cancheru pancreaticu, l'effetti secondari più cumuni sò stati stanchezza (chì affetta 73% di i pazienti), rash (69%) è diarrea (48%). Per u listinu cumpletu di l'effetti secundarii è e restrizioni cù Erlotinib, vedi u librettu d'embiu.

 

Qualessu Dtappeti o Supplements Interattu With Erlotinib?

CYP3A4 hè un enzima in u fegatu chì si rompe è aiuta à eliminà l'erlotinib da u corpu. E droghe chì inibiscenu CYP3A4 ponu esse in alti livelli di erlotinib in u corpu, è i livelli alti ponu causà tossicità da erlotinib. Tali droghe includenu atazanavir (Reyataz), clarithromycin (Biaxin), indinavir (Crixivan), itraconazole (Sporanox), ketoconazole (Nizoral), nefazodone (Serzone), nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir), saquinavir (Invirase); telithromycin (Ketek), è voriconazole (VFEND). In i pazienti chì ricevenu queste droghe, una dosa più bassa di erlotinib pò esse necessaria per prevene a tossicità.

Alcune droghe aumentanu l'eliminazione di erlotinib aumentendu l'attività di l'enzimi CYP3A4. Queste riduce i livelli di erlotinib in u corpu è pò riduce u so effettu. Esempii di tali droghe includenu rifampicina (Rifadin), rifabutina (Micobutina), rifapentina (Priftin), fenitoina (Dilantina), carbamazepina (Tegretol), fenobarbital è Erba di San Giovanni. Queste droghe devenu esse evitate in i pazienti chì piglianu erlotinib, se hè pussibule. Se e droghe alternative ùn sò micca una opzione, dosi più alte di erlotinib ponu esse necessarie. U fumu di sigaretta riduce dinò a cuncentrazione di erlotinib in u sangue. I pazienti sò avvisati di smette di fumà.

I farmaci chì riducenu a produzzione di acidi in u stomacu riduceranu l'assorbimentu di erlotinib. Dunque, l'inibitori di a pompa di protoni (PPI, per esempiu, omeprazole [Prilosec, Zegerid]) ùn devenu micca esse amministrati cun erlotinib, è erlotinib deve esse amministratu 10 ore prima di i bloccanti di i recettori H2 (per esempiu, ranitidina [Zantac]) o duie ore dopu piglià u bloccu di u receptore H2.

L'amministrazione di antiacidi deve esse separata da l'amministrazione di erlotinib per parechje ore. Erlotinib hè statu assuciatu cù un risicu aumentatu di sanguinamentu, in particulare in i pazienti chì piglianu ancu warfarina (Coumadin). I pazienti chì piglianu warfarina devenu esse monitorati da vicinu.

 

Approva FDA Erlotinib Stu travagliu

U 18 d'ottobre di u 2016, a Food and Drug Administration di i Stati Uniti hà mudificatu l'indicazione per erlotinib (TARCEVA, Astellas Pharm Global Development Inc.) per u trattamentu di u cancheru di pulmone micca di cellule chjuche (NSCLC) per limità l'usu à i pazienti chì i tumori anu mutazioni specifiche di u receptore di fattore di crescita epidermica (EGFR).

U cambiamentu di etichettatura si applica à i pazienti cun NSCLC chì ricevenu mantenimentu o trattamentu di seconda o più grande linea. Queste indicazioni saranu limitate à quelli pazienti chì i tumori anu esezioni EGFR exon 19 o mutazioni di sostituzione exon 21 L858R cume rilevate da un test approvatu da FDA. L'indicazione di prima linea hè stata prima limitata à i pazienti cun delezioni EGFR esone 19 o mutazioni di sostituzione esone 21.

Stu supplementu di etichettatura hè basatu annantu à i risultati di u prucessu IUNO, un studiu randomizatu, doppiu cecu, controllatu da placebo, di erlotinib amministratu cum'è terapia di mantenimentu in 643 pazienti cun NSCLC avanzatu chì ùn avianu micca sperimentatu a progressione di a malattia o tossicità inaccettabile durante quattru cicli di chemioterapia di prima linea basata in platinu. I pazienti chì i so tumori anu avutu mutazioni EGFR attivanti (esone 19 delezioni o esone 21 L858R mutazioni) sò stati esclusi da stu prucessu. I pazienti sò stati randomizati 1: 1 per riceve erlotinib o placebo per via orale una volta à ghjornu (322 erlotinib, 321 placebo) finu à a progressione di a malattia o tossicità inaccettabile. Dopu à a progressione di a terapia iniziale, i pazienti sò stati ammissibili à entrà in una fase aperta. Cinquanta per centu di i pazienti randomizati à erlotinib sò entrati in a fase aperta è anu ricevutu chimioterapia, mentre chì 77% di i pazienti randomizati à placebo sò entrati in a fase aperta è anu ricevutu erlotinib.

L'endpoint primariu di u prucessu era a sopravvivenza generale. I risultati anu dimustratu chì a sopravvivenza dopu à u trattamentu cù erlotinib ùn era micca megliu cà u placebo amministratu cum'è mantenimentu in i pazienti cun tumori NSCLC metastatichi chì ùn portanu micca mutazioni attivanti EGFR. Ùn hè stata osservata alcuna differenza in a sopravvivenza senza prugressione trà u bracciu erlotinib è u bracciu placebo.

A FDA ùn hà micca bisognu di novi requisiti post-marketing o dumandà impegni post-marketing basati nantu à i risultati di u prucessu IUNO.

AASraw hè u fabricatore prufessiunale di Erlotinib.

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Suntu

Erlotinib hè una droga sintetica prescritta per u trattamentu di u cancer. Hè appruvatu per trattà u cancheru di pulmone micca à cellule chjuche, u cancheru di prostata metastaticu irresecabile avanzatu è per u cancheru pancreaticu. Revisione di effetti collaterali, dosaggio, interazioni medicinali, avvertimenti è precauzioni, è informazioni di sicurezza di a gravidanza prima 'usu Erlotinib.

 

didáctica

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